Redefiniendo el sexo biológico
Traducido de Nature: Sex redefined by Claire Ainsworth. Nature 518, 288–291 (19 February 2015) doi:10.1038/518288a
Fuente: https://www.nature.com/news/sex-redefined-1.16943
Como genetista clínico, Paul James está acostumbrado a discutir algunos de los problemas más delicados con sus pacientes. Pero a principios de 2010, se encontró teniendo una conversación particularmente incómoda sobre el sexo.
Una mujer embarazada de 46 años había visitado su clínica en el Hospital Royal Melbourne en Australia para escuchar los resultados de una prueba de amniocentesis para detectar anormalidades en los cromosomas de su bebé. El bebé estaba bien, pero las pruebas de seguimiento revelaron algo asombroso sobre la madre. Su cuerpo se construyó a partir de dos individuos, probablemente a partir de embriones gemelos que se habían fusionado en el útero de su propia madre. Y había más. Un conjunto de células portaba dos cromosomas X, el complemento que típicamente hace a una persona femenina; la otra tenía una X y una Y. A mitad de su quinta década y estando embarazada de su tercer hijo, la mujer descubrió por primera vez que una gran parte de su cuerpo era cromosómicamente masculina 1. “Es una especie de material de ciencia ficción para alguien que acaba de someterse a una amniocentesis”, dice James.
El sexo biológico puede ser mucho más complicado de lo que parece al principio. De acuerdo con el escenario simple comúnmente conocido, la presencia o ausencia de un cromosoma Y es lo que cuenta: con él, eres hombre, y sin él, eres mujer. Pero los médicos saben desde hace tiempo que algunas personas se sitúan en el límite: sus cromosomas sexuales dicen una cosa, pero sus gónadas (ovarios o testículos) o su anatomía sexual dicen otra. Los padres de niños con este tipo de condiciones, conocidas como condiciones intersexuales, o diferencias o trastornos del desarrollo sexual (DSD), a menudo se enfrentan a decisiones difíciles sobre si criar a sus hijos como un niño o una niña. Algunos investigadores ahora dicen que hasta 1 de cada 100 personas tiene alguna forma de DSD 2.
Cuando se toma en cuenta la genética, el límite entre los sexos se vuelve aún más borroso. Los científicos han identificado muchos de los genes implicados en las formas principales de DSD, y han descubierto variaciones en estos genes que tienen efectos sutiles en el sexo anatómico o fisiológico de una persona. Además, las nuevas tecnologías en secuenciación de ADN y biología celular revelan que casi todos son, en diversos grados, un mosaico de células genéticamente distintas, algunas con un sexo que puede no coincidir con el resto del cuerpo.
Algunos estudios incluso sugieren que el sexo de cada célula impulsa su comportamiento a través de una complicada red de interacciones moleculares. “Creo que hay una diversidad mucho mayor dentro de hombres o mujeres, y ciertamente hay un área de superposición donde algunas personas no pueden definirse fácilmente dentro de la estructura binaria”, dice John Achermann, que estudia el desarrollo sexual y la endocrinología en el Instituto Universitario de Londres de la salud infantil.
Estos descubrimientos no se sientan bien en un mundo en el que el sexo todavía se define en términos binarios. Pocos sistemas legales permiten cualquier ambigüedad en el sexo biológico, y los derechos legales y el estatus social de una persona pueden estar fuertemente influenciados por si su certificado de nacimiento dice hombre o mujer.
“El problema principal con una fuerte dicotomía es que hay casos intermedios que superan los límites y nos piden que descubramos exactamente dónde está la línea divisoria entre hombres y mujeres”, dice Arthur Arnold en la Universidad de California, Los Ángeles, que estudia diferencias biológicas de sexo “Y a menudo es un problema muy difícil, porque el sexo se puede definir de varias maneras”.
El comienzo del sexo
Que los dos sexos son físicamente diferentes es obvio, pero al comienzo de la vida, no lo es. A las cinco semanas de desarrollo, un embrión humano tiene el potencial de formar anatomía masculina y femenina.
Junto a los riñones en desarrollo, dos protuberancias conocidas como crestas gonadales emergen junto a dos pares de conductos, uno de los cuales puede formar el útero y las trompas de Falopio, y el otro la cañería genital interna masculina: los epidídimos, los conductos deferentes y las vesículas seminales.
A las seis semanas, la gónada activa la vía del desarrollo para convertirse en un ovario o un testículo. Si se desarrolla un testículo, secreta testosterona, lo que respalda el desarrollo de los conductos masculinos. También produce otras hormonas que obligan a que el presunto útero y las trompas de Falopio se encojan. Si la gónada se convierte en un ovario, produce estrógeno, y la falta de testosterona hace que la plomería masculina se marchite. Las hormonas sexuales también dictan el desarrollo de los genitales externos, y entran en juego una vez más en la pubertad, lo que desencadena el desarrollo de características sexuales secundarias, como los senos o el vello facial.
Los cambios en cualquiera de estos procesos pueden tener efectos dramáticos en el sexo de una persona.
Las mutaciones genéticas que afectan el desarrollo de las gónadas pueden dar como resultado que una persona con cromosomas XY desarrolle características típicamente femeninas, mientras que las alteraciones en la señalización hormonal pueden causar que se desarrollen personas XX a lo largo de las líneas masculinas.
Durante muchos años, los científicos creyeron que el desarrollo femenino era el programa predeterminado, y que el desarrollo masculino se activaba por la presencia de un gen particular en el cromosoma Y. En 1990, los investigadores llegaron a los titulares cuando descubrieron la identidad de este gen 3, 4, que llamaron SRY. Solo por sí mismo, este gen puede cambiar la gónada del desarrollo ovárico al testicular. Por ejemplo, personas XX que portan un fragmento del cromosoma Y que contiene SRY se desarrollan como hombres.
Con el cambio de milenio, sin embargo, la idea de que la feminidad fuera una opción pasiva por defecto había sido derrocada por el descubrimiento de genes que promueven activamente el desarrollo ovárico y suprimen el programa testicular, como el llamado WNT4. Los individuos con cromosomas XY con copias adicionales de este gen pueden desarrollar genitales atípicos y gónadas, y un útero rudimentario y tubos de Falopio 5. En 2011, los investigadores demostraron6 que si otro gen ovárico clave, RSPO1, no funciona normalmente, causa que las personas XX desarrollen un ovotestis, una gónada con áreas de desarrollo ovárico y testicular.
Estos descubrimientos han apuntado a un complejo proceso de determinación del sexo, en el que la identidad de la gónada surge de una competencia entre dos redes opuestas de actividad genética. Los cambios en la actividad o cantidades de moléculas (como WNT4) en las redes pueden inclinar la balanza hacia o desde el sexo aparentemente explicado por los cromosomas. “Ha sido, en cierto sentido, un cambio filosófico en nuestra forma de ver el sexo; que es un equilibrio “, dice Eric Vilain, clínico y director del Centro de Biología de Género de la Universidad de California, Los Ángeles. “Es más una visión de sistemas de biología del mundo del sexo”.
Batalla de los sexos
Según algunos científicos, ese equilibrio puede cambiar mucho después de que el desarrollo haya terminado. Los estudios en ratones sugieren que la gónada se balancea entre ser hombre y mujer a lo largo de la vida, su identidad requiere mantenimiento constante. En 2009, los investigadores informaron 7 la desactivación de un gen ovárico llamado Foxl2 en ratones hembra adultos; descubrieron que las células de la granulosa que sustentan el desarrollo de los huevos se transforman en células de Sertoli, que favorecen el desarrollo de espermatozoides. Dos años más tarde, un equipo diferente mostró lo contrario 8: que la inactivación de un gen llamado Dmrt1 podría convertir las células testiculares adultas en células ováricas. “Esa fue la gran conmoción, el hecho de que estaba sucediendo después del parto”, dice Vincent Harley, un genetista que estudia el desarrollo de las gónadas en el Instituto de Investigación Médica MIMR-PHI en Melbourne.
La gónada no es la única fuente de diversidad en el sexo. Varios DSD son causados por cambios en la maquinaria que responden a las señales hormonales de las gónadas y otras glándulas. El síndrome de insensibilidad androgénica completa, o CAIS, por ejemplo, surge cuando las células de una persona son sordas a las hormonas sexuales masculinas, generalmente porque los receptores que responden a las hormonas no funcionan. Las personas con CAIS tienen cromosomas Y y testículos internos, pero sus genitales externos son femeninos y se desarrollan como mujeres en la pubertad.
Condiciones como estas cumplen con la definición médica de DSD, en la que el sexo anatómico de un individuo parece estar en desacuerdo con su sexo cromosómico o gonadal. Pero son raros, afectando a aproximadamente 1 de cada 4.500 personas 9. Algunos investigadores ahora dicen que la definición debe ampliarse para incluir variaciones sutiles de la anatomía, como el hipospadias leve, en el que la abertura uretral de un hombre está en la parte inferior del pene en lugar de en la punta. Las definiciones más inclusivas apuntan a la figura de 1 de cada 100 personas que tienen algún tipo de DSD, dice Vilain (ver ‘El espectro sexual’).
El espectro sexual
Un hombre típico tiene cromosomas XY, y una mujer típica tiene XX. Pero debido a la variación genética o eventos fortuitos en el desarrollo, algunas personas no encajan perfectamente en ninguna de las categorías. Algunos están clasificados como personas con diferencias o trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los cuales sus cromosomas sexuales no concuerdan con su anatomía sexual.
Pero más allá de esto, podría haber aún más variación. Desde la década de 1990, los investigadores han identificado más de 25 genes involucrados en DSD, y la secuenciación de ADN de la próxima generación en los últimos años ha descubierto una amplia gama de variaciones en estos genes que tienen efectos leves en los individuos, en lugar de causar DSD. “Biológicamente, es un espectro”, dice Vilain.
Una DSD llamada hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), por ejemplo, hace que el cuerpo produzca cantidades excesivas de hormonas sexuales masculinas; individuos con cromosomas XX con esta condición nacen con genitales ambiguos (un clítoris agrandado y labios fusionados que se asemejan a un escroto). Por lo general, es causada por una deficiencia severa en una enzima llamada 21-hidroxilasa. Pero las mujeres portadoras de mutaciones que producen una deficiencia más leve desarrollan una forma “no clásica” de CAH, que afecta a aproximadamente 1 de cada 1.000 personas; pueden tener vello facial y corporal masculino, períodos irregulares o problemas de fertilidad, o pueden no tener ningún síntoma obvio. Otro gen, el NR5A1, es actualmente un investigador fascinante porque las variaciones en él causan una amplia gama de efectos 10, desde las gónadas subdesarrolladas hasta hipospadias leves en los hombres y la menopausia prematura en las mujeres.
Muchas personas nunca descubren su condición a menos que busquen ayuda para la infertilidad o la descubran a través de otros encuentros inesperados con la medicina. El año pasado, por ejemplo, unos cirujanos informaron que habían estado operando con una hernia en un hombre, cuando descubrieron que tenía un útero 11. El hombre tenía 70 años y había engendrado cuatro hijos.
Sexo celular
Los estudios de DSD han demostrado que el sexo no es una dicotomía simple. Pero las cosas se vuelven aún más complejas cuando los científicos acercan la imagen para observar las células individuales. La suposición común de que cada célula contiene el mismo conjunto de genes es falsa.
Algunas personas tienen mosaicismo: se desarrollan a partir de un solo óvulo fertilizado pero se convierten en un mosaico de células con diferentes maquillajes genéticos. Esto puede suceder cuando los cromosomas sexuales se reparten de forma desigual entre las células en división durante el desarrollo embrionario temprano. Por ejemplo, un embrión que comienza como XY puede perder un cromosoma Y de un subconjunto de sus células. Si la mayoría de las células terminan como XY, el resultado es un hombre físicamente típico, pero si la mayoría de las células son X, el resultado es una mujer con una afección llamada síndrome de Turner, que tiende a dar como resultado una estatura restringida y ovarios subdesarrollados. Este tipo de mosaicismo es raro y afecta a aproximadamente 1 de cada 15,000 personas.
Los efectos del mosaicismo sexual-cromosómico van desde lo prosaico a lo extraordinario. Se han documentado algunos casos en los que un embrión de mosaico XXY se convirtió en una mezcla de dos tipos de células, algunas con dos cromosomas X y algunas con dos X y una Y, y luego se dividió al principio del desarrollo 12. Esto resulta en gemelos “idénticos” de diferentes sexos.
Hay una segunda forma en que una persona puede terminar con células de diferentes sexos cromosómicos. La paciente de James era una quimera: una persona que se desarrolla a partir de una mezcla de dos óvulos fecundados, generalmente debido a una fusión entre gemelos embrionarios en el útero. Este tipo de quimerismo que resulta en un DSD es extremadamente raro, representa aproximadamente el 1% de todos los casos DSD.
Sin embargo, ahora se sabe que otra forma de quimera es generalizada.
Llamado microchimaerismo, ocurre cuando las células madre de un feto cruzan la placenta hacia el cuerpo de la madre, y viceversa. Primero se identificó a principios de la década de 1970, pero la gran sorpresa vino más de dos décadas después, cuando los investigadores descubrieron cuánto tiempo sobreviven estas células cruzadas, a pesar de que son tejidos extraños que el cuerpo debería, en teoría, rechazar. Un estudio en 1996 registró mujeres con células fetales en la sangre hasta 27 años después de dar a luz 13; otro descubrió que las células maternas permanecen en los niños hasta la edad adulta 14. Este tipo de trabajo ha desdibujado aún más la brecha de sexo, porque significa que los hombres a menudo cargan células de sus madres, y las mujeres que han estado embarazadas con un feto masculino pueden llevar un puñado de sus células descartadas.
Se han encontrado células microquimáticas en muchos tejidos. En 2012, por ejemplo, el inmunólogo Lee Nelson y su equipo en la Universidad de Washington en Seattle encontraron células XY en muestras post-mortem de cerebros de mujeres 15. La mujer más vieja que portaba ADN masculino tenía 94 años. Otros estudios han demostrado que estas células de inmigrantes no están inactivas; se integran en su nuevo entorno y adquieren funciones especializadas, que incluyen (al menos en ratones) la formación de neuronas en el cerebro 16. Pero lo que no se sabe es cómo un pimiento de células masculinas en una mujer, o viceversa, afecta la salud o las características de un tejido, por ejemplo, si hace que el tejido sea más susceptible a enfermedades más comunes en el sexo opuesto. “Creo que es una gran pregunta”, dice Nelson, “y esencialmente no se aborda”. En términos de comportamiento humano, el consenso es que unas pocas células microcimáticas masculinas en el cerebro no parecen tener un efecto importante en una mujer.
Los científicos ahora están descubriendo que las células XX y XY se comportan de diferentes maneras, y que esto puede ser independiente de la acción de las hormonas sexuales. “Para decirte la verdad, en realidad es sorprendente el gran efecto de los cromosomas sexuales que hemos podido ver”, dice Arnold.
Él y sus colegas han demostrado 17 que la dosis de cromosomas X en el cuerpo de un ratón puede afectar su metabolismo, y los estudios en un laboratorio sugieren 18 que las células XX y XY se comportan de forma diferente a nivel molecular, por ejemplo con diferentes respuestas metabólicas al estrés. El próximo desafío, dice Arnold, es descubrir los mecanismos. Su equipo está estudiando el puñado de genes del cromosoma X que ahora se sabe que son más activos en las mujeres que en los hombres. “De hecho, creo que hay más diferencias sexuales de las que conocemos”, dice Arnold.
Más allá del binario
Los biólogos pueden haber estado construyendo una visión más matizada del sexo, pero la sociedad todavía tiene que ponerse al día. Es cierto que más de medio siglo de activismo de miembros de la comunidad lésbica, gay, bisexual y transgénero ha suavizado las actitudes sociales hacia la orientación sexual y el género. Muchas sociedades ahora se sienten cómodas con hombres y mujeres que cruzan los límites convencionales de la sociedad en su elección de apariencia, carrera y pareja sexual. Pero cuando se trata de sexo, todavía hay una intensa presión social para ajustarse al modelo binario.
Esta presión ha significado que las personas que nacen con DSD claros a menudo se someten a cirugía para “normalizar” sus genitales. Dicha cirugía es controvertida porque generalmente se realiza en bebés, que son demasiado pequeños para dar su consentimiento, y corre el riesgo de asignar un sexo en desacuerdo con la identidad de género final del niño: su sentido de su propio género. Por lo tanto, los grupos defensores de Intersex han argumentado que los médicos y los padres deberían esperar al menos hasta que el niño tenga la edad suficiente para comunicar su identidad de género, que típicamente se manifiesta alrededor de los tres años, o la edad suficiente para decidir si realmente quieren cirugía.
Este tema fue enfocado por una demanda presentada en Carolina del Sur en mayo de 2013 por los padres adoptivos de un niño conocido como MC, que nació con DSD ovotesticular, una condición que produce genitales ambiguos y gónadas con tejido ovárico y testicular. Cuando MC tenía 16 meses, los médicos realizaron una cirugía para asignar al niño como mujer, pero MC, que ahora tiene ocho años, pasó a desarrollar una identidad de género masculina. Debido a que estaba bajo cuidado estatal en el momento de su tratamiento, la demanda alegó no solo que la cirugía constituía negligencia médica, sino también que el estado le denegó su derecho constitucional a la integridad física y su derecho a reproducirse. El mes pasado, una decisión judicial impidió que el caso federal fuera a juicio, pero un caso estatal está en curso.
“Esta es una decisión potencialmente importante para los niños nacidos con rasgos intersexuales”, dice Julie Greenberg, especialista en asuntos legales relacionados con el género y el sexo en la Escuela de Leyes Thomas Jefferson en San Diego, California. Se espera que la demanda aliente a los médicos en los Estados Unidos a que se abstengan de realizar operaciones en bebés con DSD cuando hay dudas sobre su necesidad médica, dice ella.
Podría generar conciencia sobre “las luchas emocionales y físicas que las personas intersexuales se ven obligadas a soportar porque los médicos querían ‘ayudarnos’ a encajar”, dice Georgiann Davis, socióloga que estudia temas relacionados con los rasgos intersexuales y el género en la Universidad de Nevada, Las Vegas, que nació con CAIS.
Los médicos y científicos simpatizan con estas preocupaciones, pero el caso MC también lo inquieta, porque saben cuánto queda por aprender sobre la biología del sexo 19. Creen que cambiar la práctica médica por decisión legal no es ideal, y les gustaría ver más datos recopilados sobre resultados como la calidad de vida y la función sexual para ayudar a decidir el mejor curso de acción para las personas con DSD, algo que los investigadores están comenzando a hacer.
El diagnóstico de DSD alguna vez se basó en pruebas de hormonas, inspecciones anatómicas e imágenes, seguido de pruebas minuciosas de un gen a la vez. Ahora, los avances en las técnicas genéticas significan que los equipos pueden analizar múltiples genes a la vez, apuntando directamente a un diagnóstico genético y haciendo que el proceso sea menos estresante para las familias. Vilain, por ejemplo, está utilizando la secuenciación del exoma completo, que secuencia las regiones codificadoras de proteínas del genoma completo de una persona, en personas XY con DSD. El año pasado, su equipo mostró 20 que la secuenciación del exoma podría ofrecer un diagnóstico probable en el 35% de los participantes del estudio cuya causa genética se desconocía.
Vilain, Harley y Achermann dicen que los médicos están adoptando una actitud cada vez más circunspecta hacia la cirugía genital. Los niños con DSD son tratados por equipos multidisciplinarios que tienen como objetivo adaptar el tratamiento y el apoyo a cada individuo y a su familia, pero esto generalmente implica criar a un niño como hombre o mujer, incluso si no se realiza cirugía. Los científicos y los grupos de defensa coinciden principalmente en esto, dice Vilain: “Puede ser difícil para los niños criarse en un género que simplemente no existe”. En la mayoría de los países, es legalmente imposible ser otra cosa que hombre o mujer.
Sin embargo, si los biólogos continúan demostrando que el sexo es un espectro, entonces la sociedad y el estado tendrán que lidiar con las consecuencias y determinar dónde y cómo trazar la línea. Muchos activistas transexuales e intersexuales sueñan con un mundo donde el sexo o el género de una persona sea irrelevante. Aunque algunos gobiernos se están moviendo en esta dirección, Greenberg es pesimista sobre las perspectivas de realizar este sueño, en los Estados Unidos, al menos. “Creo que eliminar los marcadores de género por completo o permitir un tercer marcador indeterminado va a ser difícil”.
Entonces, si la ley requiere que una persona sea hombre o mujer, ¿debería asignarse ese sexo por anatomía, hormonas, células o cromosomas, y qué debería hacerse si chocan? “Mi sensación es que, dado que no hay un parámetro biológico que controle todos los demás parámetros, al final del día, la identidad de género parece ser el parámetro más razonable”, dice Vilain. En otras palabras, si quiere saber si alguien es hombre o mujer, lo mejor es preguntar.
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